Los expertos del Instituto Weizmann de Ciencias en Israel han identificado estructuras moleculares que podrían convertirse en objetivos para futuras terapias oncológicas, ofreciendo una esperanza renovada para mejorar la efectividad de los tratamientos contra el cáncer.
El cuerpo humano cuenta con proteínas diseñadas para protegernos de tumores cancerosos. Para funcionar correctamente, estas proteínas deben plegarse en estructuras tridimensionales específicas, un proceso asistido por las “proteínas chaperonas”. Sin embargo, las mutaciones genéticas pueden convertir estas proteínas guardianas en promotoras del cáncer, y las chaperonas, incapaces de discernir el cambio, continúan brindando su asistencia a las versiones mutadas.
En un estudio reciente, la Dra. Rina Rosenzweig y su equipo del Departamento de Biología Química y Estructural del Instituto Weizmann han descubierto cómo las chaperonas protegen una proteína con una mutación cancerosa. Los hallazgos, publicados en la revista Molecular Cell, podrían ser fundamentales para desarrollar nuevos tratamientos específicos contra el cáncer.
Las proteínas chaperonas de la familia de proteínas de dominio J (JDP) juegan un papel crucial en el plegamiento de proteínas, incluida la proteína p53, conocida como la “guardiana del genoma”. En su forma habitual, p53 inhibe el crecimiento canceroso, pero las mutaciones pueden convertirla en promotora del cáncer. Estudios previos han demostrado que las chaperonas protegen tanto a la p53 funcional como a su versión mutada y cancerosa.
El equipo de Rosenzweig, dirigido por el Dr. Guy Zoltsman y en colaboración con investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), descubrió que las chaperonas de clase A, especialmente DNAJA2, ayudan a la p53 mutada. Utilizando tecnología de resonancia magnética nuclear (RMN) avanzada, los investigadores desvelaron el mecanismo de acción de DNAJA2.
La mayoría de las proteínas se pliegan formando estructuras tridimensionales, con componentes hidrofóbicos en el interior e hidrofílicos en el exterior. Las chaperonas suelen reconocer y ayudar a proteínas mal plegadas. Sin embargo, DNAJA2 se une a p53 cuando está casi completamente plegada, estabilizando su estructura y evitando que forme agregados que las células detectarían y desmantelarían.
El estudio reveló que las horquillas β de DNAJA2 se unen a las láminas β de la p53, estabilizándolas y permitiendo la reconstrucción de enlaces de hidrógeno cruciales. Esta interacción protege a las proteínas cancerosas de ser identificadas y destruidas por la célula.
Al eliminar la horquilla del código genético de las chaperonas, los investigadores comprobaron que la funcionalidad general de las chaperonas se mantenía, pero su capacidad para unirse a proteínas ricas en láminas β, como p53, se veía afectada. Este hallazgo sugiere que es posible desarrollar tratamientos dirigidos contra regiones específicas de las chaperonas sin causar daños significativos a las células normales.
“Nuestro estudio presenta un objetivo potencial para tratamientos que reducirían la actividad de apoyo al cáncer de DNAJA2”, concluye Rosenzweig.
El estudio fue liderado por la Dra. Rina Rosenzweig con la participación de expertos internacionales, y fue apoyado por varias instituciones, incluido el Fondo Blythe Brenden-Mann New Scientist y el Premio Blavatnik para Jóvenes Científicos.
